化學(xué)小分子藥物的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化
候選化合物合成路線開(kāi)發(fā)
毫克-公斤級(jí)目標(biāo)小分子化合物定制合成
先導(dǎo)化合物篩選庫(kù)的開(kāi)發(fā)
本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)了系列新型吡啶并硫氮七元環(huán)衍生物。
該類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中其能夠選擇性地殺死耐紫杉醇腫瘤細(xì)胞（H460TaxR，IC50 = 350 nM），對(duì)成纖維細(xì)胞（NHFB）沒(méi)有明顯毒性，在小鼠體內(nèi)肺癌（H460和H460TaxR）移植瘤抑制實(shí)驗(yàn)中有明顯效果，可抑制微管蛋白聚合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
發(fā)表論文：Cell Death and Disease, 2016, 7, e2143
發(fā)表專利：201110141898.0；WO 2012/163236 A1）。
p38α是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等自身免疫性疾病的有效靶點(diǎn)，世界上很多大型的制藥公司和研究所都在進(jìn)行有關(guān)p38α抑制劑的研究工作。
本項(xiàng)目針對(duì)p38激酶構(gòu)建了包含1192個(gè)化合物的定向庫(kù)。分子水平和細(xì)胞水平體外篩選及優(yōu)化得到一系列具nM級(jí)抑制活性的p38α抑制劑，并在大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中證明安全有效，其能夠明顯地降低大鼠血液中IL-1β及TNF-α的含量。
發(fā)表論文：Med. Chem. Commun., 2016, 7,1946；
發(fā)明專利：201110066820.7。
哌甲酯，商品名：利他林（Ritalin），具有興奮精神、減輕疲乏、活躍情緒、消除困意及緩解抑郁癥狀的作用，主要用于治療兒童注意力缺乏或者多動(dòng)綜合癥。據(jù)相關(guān)報(bào)道，2013年在美國(guó)前三季度銷售額達(dá)到10.5億美元，銷售排名第39位。
針對(duì)目前的合成工藝中存在的問(wèn)題，諸如大量使用強(qiáng)酸強(qiáng)堿以及貴金屬催化劑，反應(yīng)步驟偏多，生產(chǎn)專利到期等。本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)了哌甲酯新合成路線。
新路線步驟較短，原料均為工業(yè)品，價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率高，比原研路線相比成本降低了32.6%。本項(xiàng)目還可以通過(guò)手性拆分的方法獲得右哌甲酯，產(chǎn)品手性純度好，生產(chǎn)成本低，與原研路線相比成本降低了60%。因此本項(xiàng)目的新工藝，適于生產(chǎn)，具有明顯的成本優(yōu)勢(shì)和技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，相關(guān)技術(shù)已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利保護(hù)(專利號(hào)：201310377159.0)。
托伐普坦（蘇麥卡，Samsa）是日本大冢公司研發(fā)的全新選擇性抗利尿激素Ⅱ型受體（V2受體）拮抗劑，可用于治療由于肝硬化、充血性心衰、抗利尿激素分泌失調(diào)綜合癥所導(dǎo)致的高容量性和正常容量性低鈉血癥。 日本大冢在中國(guó)申請(qǐng)的托伐普坦的化合物專利2010年已到期。
本公司開(kāi)發(fā)了托伐普坦關(guān)鍵中間體新合成路線，將苯并七元環(huán)母核的制備步驟從原研路線的7步縮短為4步反應(yīng)。且所用原料均為工業(yè)品，價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和易操作，適宜工業(yè)放大，相關(guān)技術(shù)已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利保護(hù)(專利號(hào)：201410377443.2)。該項(xiàng)技術(shù)也可用于同類藥物莫扎伐普坦的合成。
艾塞那肽是一種II型糖尿病的治療藥物，由39個(gè)氨基酸組成。本項(xiàng)目已經(jīng)完成了艾塞那肽的合成工藝開(kāi)發(fā)，并制備百克級(jí)樣品以供銷售。純度大于99%。
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